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　　原標(biāo)題：哈佛教授辛克萊“御用”補(bǔ)劑新發(fā)現(xiàn)：預(yù)防心血管病、逆轉(zhuǎn)動脈衰老

　　非瑟酮存在于草莓、蘋果、柿子、黃瓜等多種果蔬中，是一種類黃酮植物抗氧化劑[1]，也是一種天然的衰老細(xì)胞清除劑（Senolytics）。

　　“Senolytics之父”James Kirkland發(fā)表的研究證實(shí)，用非瑟酮治療早衰小鼠和老年小鼠可減少多組織中的衰老標(biāo)志物[2]。哈佛大學(xué)教授大衛(wèi)·辛克萊也曾公開表示，他會每天早上服用500mg非瑟酮來抗衰老。

　　在延緩器官衰老方面，非瑟酮已被證明可以抵御大腦衰老[3]、減輕炎癥引起的抑郁和認(rèn)知功能障礙[4]、對抗腎臟損傷[5]等。近日，美國科研人員又發(fā)現(xiàn)：非瑟酮可改善衰老小鼠的動脈功能。

　　科羅拉多大學(xué)研究團(tuán)隊發(fā)表在Aging Cell上的這項報告指出，非瑟酮可以抑制老年小鼠細(xì)胞衰老、改善動脈衰老、對抗心血管疾病[6]。

　　【非瑟酮緩解血管細(xì)胞衰老】

　　首先，研究人員在體外細(xì)胞試驗中測量了不同濃度的非瑟酮對正常血管內(nèi)皮細(xì)胞（對照組）和衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞（實(shí)驗組）活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在濃度為1μM時，非瑟酮處理的衰老細(xì)胞活性大幅降低，而正常細(xì)胞活性基本不受影響；并且造成衰老細(xì)胞活性降低的原因，與衰老細(xì)胞減少密切相關(guān)。

　　圖：不同非瑟酮劑量下正常內(nèi)皮細(xì)胞與衰老的細(xì)胞活性變化

　　在體外實(shí)驗證實(shí)了非瑟酮可以選擇性清除衰老細(xì)胞后，研究人員把研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了非瑟酮是否能因此有效緩解老年小鼠的動脈血管衰老。

　　研究人員以100 mg/kg/天（保證小鼠細(xì)胞中的非瑟酮濃度到達(dá)體外試驗證實(shí)的最佳值1μM）的非瑟酮對27個月大（相當(dāng)于人類75歲）的老年小鼠進(jìn)行間歇性治療：給藥1周-停藥2周-再給藥1周。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種方法降低了包括促炎細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子在內(nèi)的等幾種衰老相關(guān)分泌表型因子（SASP）的表達(dá)，而SASP正是通過促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥來導(dǎo)致年齡相關(guān)動脈功能障礙的元兇。

　　不僅如此，與對照組相比，補(bǔ)充非瑟酮的老年小鼠的主動脈中包括Cdkn2a、Cdkn1a 和Serpine1在內(nèi)的衰老標(biāo)志物的表達(dá)都有所下降，尤其是p16 INK4A（也是一種常見的細(xì)胞衰老標(biāo)志物）的豐度更是降低了36%。

　　以上結(jié)果表明，間歇性補(bǔ)充非瑟酮能有效降低血管系統(tǒng)中的細(xì)胞衰老標(biāo)志物和SASP因子，清除衰老細(xì)胞。

　　【非瑟酮改善血管內(nèi)皮功能】

　　既然動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老程度得到了調(diào)控，是否意味著衰老導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能下降也能通過非瑟酮治療而逆轉(zhuǎn)呢？

　　研究人員將非瑟酮治療組小鼠和對照組小鼠的頸動脈從體內(nèi)分離后，通過其頸動脈內(nèi)皮依賴性舒張對乙酰膽堿的反應(yīng)情況，來評估頸動脈血管內(nèi)皮功能。

　　（編者注：動脈注射乙酰膽堿是一種常見的內(nèi)皮功能評估手段，通過冠狀動脈血流量的增加情況來量化內(nèi)皮功能。血管舒張反應(yīng)部分決定著動脈微血管功能的發(fā)揮，而血管舒張反應(yīng)又部分受到內(nèi)皮依賴性控制。[7]）

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充非瑟酮的老年小鼠的內(nèi)皮依賴性舒張增加了20%，表明間歇性補(bǔ)充非瑟酮可改善老年血管內(nèi)皮功能。

　　表現(xiàn)出內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張峰值增加，即動脈擴(kuò)張增加

　　那么，這一改善是如何實(shí)現(xiàn)的呢？

　　首先我們需要了解，內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的動脈擴(kuò)張，是通過產(chǎn)生一種名為一氧化氮的氣體來實(shí)現(xiàn)的：一氧化氮從內(nèi)皮細(xì)胞流向鄰近的動脈肌肉，釋放出讓它們“放松”的信號。

　　通過使用阻斷一氧化氮的藥物，研究人員發(fā)現(xiàn)非瑟酮對動脈擴(kuò)張的有益作用被消除了。在排除潛在干擾因素后他們確定，非瑟酮是通過增加內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮的生物利用度來增加動脈擴(kuò)張的。

　　細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮的生物利用度又是誰決定的呢？

　　此前曾有不少研究證實(shí)，年齡相關(guān)的一氧化氮減少，可部分歸因于活性氧的過量產(chǎn)生：線粒體失調(diào)會產(chǎn)生過量活性氧，活性氧與一氧化氮發(fā)生反應(yīng)降低了其生物利用度，最終導(dǎo)致衰老相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙。

　　沿著這個思路，研究人員又測量了非瑟酮對活性氧的影響。

　　他們發(fā)現(xiàn)，在非瑟酮治療的老年小鼠的主動脈中，細(xì)胞整體活性氧水平降低了1.7倍，而線粒體中的活性氧水平更是降低了2.6倍。由此可見，非瑟酮誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能改善的確是通過下調(diào)細(xì)胞整體和線粒體中的活性氧水平、從而增加一氧化氮生物利用度得以實(shí)現(xiàn)的。

　　圖：非瑟酮組老年小鼠的主動脈線粒體中活性氧水平降低2.6倍

　　關(guān)于其背后的機(jī)制，研究人員指出，“全細(xì)胞和線粒體活性氧的減少似乎與促氧化信號分子（例如NADPH氧化酶和磷酸化p66 SHC）的減少和抗氧化酶防御（例如MnSOD）的增加有關(guān)”。

　　【非瑟酮降低主動脈僵硬度】

　　此外研究人員還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充非瑟酮降低了老年小鼠由細(xì)胞衰老介導(dǎo)的主動脈僵硬度。

　　“主動脈僵硬度”乍一聽似乎有些陌生，但大家生活中一定聽說過“動脈硬化”這個詞。其實(shí)動脈硬化就是動脈僵硬度過度導(dǎo)致的，它隨著年齡的增長而發(fā)生，并且與心血管疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，一般表現(xiàn)為動脈管壁增厚、變硬、失去彈性等[8]。

　　本試驗研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，非瑟酮將動脈壁硬度降低了約20%，主動脈彈性大幅增加。

　　研究人員表示，“我們的研究結(jié)果首次證明，口服間歇性非瑟酮通過抑制細(xì)胞衰老、炎癥和氧化應(yīng)激三方面來逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能障礙和大動脈過度僵硬。”

　　由于血管內(nèi)皮功能障礙是年齡相關(guān)動脈功能障礙的關(guān)鍵表現(xiàn)，也是明顯心血管疾病（包括動脈粥樣硬化和閉塞性中風(fēng)）的主要先兆，根據(jù)此項研究結(jié)論，非瑟酮很有希望減少隨年齡增長而發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。

　　派派點(diǎn)評：

　　我們知道，動脈是將血液運(yùn)送到全身各個器官的血管，也是所有器官的正常運(yùn)轉(zhuǎn)不可或缺的一環(huán)。派派認(rèn)為，如果這項研究的成果能從主動脈遷移到周身動脈，便有望打破研究單一器官抗衰的局限性，對抵御周身衰老的研究都有借鑒意義。

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